O papel do receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) em modelo experimental de meningite pneumocócica

Abstract

A inflamação das meninges é conhecida como meningite que pode ser gerada pela bactéria Streptococcus pneumoniae que induz uma robusta resposta imunológica no hospedeiro. A doença evidencia alto índice de mortalidade e de morbilidade em diversas partes do mundo, mesmo com todos os progressos nas pesquisas para atenuação da patologia. A meningite pneumocócica ativa os processos inflamatórios expandindo a produção de citocinas e quimiocinas, as quais acarretam uma série de sucessivos processos inflamatórios intermediários culminando na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e na deposição de proteínas amiloides. Esse aumento e deposição do peptídeo β-amiloide propicia locais conexos para receptores de produtos finais da glicação avançada (RAGE) nos neurônios e micróglia. O processo relacionado ao RAGE com seu ligante pode ativar diversas vias de sinalização intracelular, abrangendo a ativação e translocação para o núcleo do fator de transcrição nuclear kappa B, que leva à produção de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão, moléculas pró-inflamatórias e ao estresse oxidativo. Essa disfunção pode lesionar os neurônios ao ponto de causar dano de memória e aprendizagem e prejuízos à barreira hematoencefálica. O objetivo desse trabalho foi avaliar o papel da via RAGE sobre parâmetros inflamatórios em ratos Wistar adultos submetidos ao modelo experimental de meningite pneumocócica tratados ou não com anti-RAGE (FPS-ZM1). Os animais foram divididos em 4 grupos: controle/salina, controle/FPS-ZM1, meningite/salina e meningite/ FPS-ZM1 foram mortos por decapitação em 10 dias após a indução da meningite e as estruturas hipocampo e córtex pré-frontal retiradas para avaliação os níveis de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-10, bem como deposição β-amiloide, expressão do receptor RAGE, tubulin, GFAP, CD11B, CD68, HMGB1 e NLRP3. Demonstrou-se que a meningite pneumocócica experimental desencadeou aumento dos níveis de TNF-α e IL-1β no córtex pré-frontal, aumento da expressão de RAGE e β-amilóide1-42 no córtex pré-frontal e hipocampo, ativação de células da microglia. A inibição direcionada de RAGE foi capaz de reduzir os níveis de citocinas, diminuir a expressão de RAGE e β-amilóide1-42 e inibir a ativação de células microgliais. Essa sequência de eventos gerados pela meningite pneumocócica pode persistir por longo prazo após a recuperação e pode desencadear um declínio neurocognitivo; no entanto, o inibidor de RAGE atenuou o desenvolvimento de inflamação cerebral.