Inibidor de RAGE previne disfunção cognitiva e reduz mediadores inflamatórios em um modelo experimental de meningite pneumocócica

Abstract

A meningite bacteriana é uma inflamação das meninges, podendo ser ocasionada pela bactéria Streptococcus pneumoniae que provoca uma intensa resposta imunológica no hospedeiro. Apesar dos avanços, esta doença ainda representa uma grande taxa de mortalidade e de morbidade no mundo inteiro. Os processos inflamatórios ativados durante a meningite pneumocócica aumentam a produção de citocinas e quimiocinas provocando uma cascata de mediadores inflamatórios, bem como a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), culminando na produção aumentada (e deposição) de proteínas amiloides. O aumento da produção e deposição do peptídeo β-amiloide, proporciona locais de ligação adicionais para receptor de produtos finais da glicação avançada (RAGE) nos neurônios e microglia. A interação do receptor RAGE com seu ligante (β-amiloide, por exemplo) é capaz de estimular múltiplas vias de sinalização intracelular, incluindo a ativação e a translocação para o núcleo do fator de transcrição NF-κB, que leva à produção de citocinas, quimiocinas, moléculas pró-inflamatórias, moléculas de adesão e indiretamente o estresse oxidativo. Isso pode levar a lesões neuronais causando prejuízo de memória e aprendizagem, bem como prejuízo a integridade da Barreira Hematoencefálica (BHE). Estratégias terapêuticas sugerem que RAGE é um importante alvo para o tratamento de doenças inflamatórias, visto que a inflamação aumenta a síntese de β-amiloide e regula positivamente RAGE, e a ativação dessa via induz disfunção cognitiva em longo prazo por apoptose neuronal. Recentes estudos sugerem que a inflamação no Sistema Nervoso Central (SNC) pode desempenhar um papel fundamental para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Portanto o objetivo deste trabalho foi determinar se a ativação da via β-amiloide-RAGE está associada à disfunção cognitiva em longo prazo em sobreviventes de meningite e se a modulação da inflamação com um inibidor específico de RAGE, o FPS-ZM1 iria melhorar esses efeitos. Em modelo experimental de meningite pneumocócica, foi avaliado a produção de citocinas: Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α), interleucina 1β (IL-1β), e Interleucina 6 (IL6); RAGE e proteína do grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1); integridade da BHE no hipocampo e no córtex pré-frontal; e também dano na memória de habituação e reconhecimento de objetos novos de ratos Wistar adultos 10 dias após o tratamento com FPS-ZM1. Nos testes a inibição do RAGE com o FPS-ZM1 preveniu a produção destas citocinas no córtex pré-frontal, diminuiu a quebra da BHE em 12, 18 e 24h tanto no hipocampo quanto no córtex, e diminuiu dano cognitivo 10 dias após a indução. Demonstrando um papel importante do RAGE na meningite causada pelo S. pneumoniae, tornando o FPS-ZM1 um possível tratamento adjuvante para esta doença, podendo prevenir danos neurológicos de longo prazo como apresentados na Doença de Alzheimer.