Haloperidol altera fatores neurotróficos e parâmetros epigenéticos em modelo animal de esquizofrenia induzida por cetamina

Abstract

A esquizofrenia é um importante transtorno psiquiátrico e geralmente associado a danos sociais e ocupacionais, envolvendo episódios de psicose crônica ou recorrente. A prevalência varia entre 0,6 a 1,9% na população, com o início dos sintomas ocorrendo antes dos 25 anos de idade e persistindo durante toda a vida. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos do haloperidol sobre parâmetros epigenéticos e fatores neurotróficos no cérebro de ratos submetidos ao modelo animal de esquizofrenia induzida por cetamina. Foram utilizados 32 ratos Wistar, divididos em 4 grupos experimentais, tratados com cetamina ou solução salina por 14 dias do experimento. Entre o 8º e 14º dias, foram administrados água ou haloperidol. Configurando, dessa forma, os grupos: Controle (Solução salina + água); Haloperidol (Solução salina + haloperidol), Cetamina (Cetamina + água) e Cetamina + Haloperidol (Cetamina + haloperidol). Decorridos 30 minutos após a última aplicação das drogas, os animais foram submetidos ao teste de campo aberto. Imediatamente após, foram eutanasiados e as estruturas cerebrais, como córtex frontal, hipocampo e estriado, foram cuidadosamente dissecadas. As amostras cerebrais foram congeladas para análises das atividades de enzimas epigenéticas e níveis de fatores neurotróficos. A cetamina aumentou a atividade locomotora e as doses de haloperidol não foram eficazes contra essas modificações. As atividades da DNA MetilTransferase (DNMT) e Histona Desacetilase (HDAC) aumentaram no córtex frontal e estriado nos grupos Haloperidol, Cetamina e Cetamina + Haloperidol. O haloperidol diminuiu os níveis dos fatores neurotróficos analisados (BDNF, NGF, NT-3 e GDNF), praticamente, em todas as estruturas cerebrais avaliadas. Em síntese, examinando os resultados de nosso trabalho, observa-se que a administração de haloperidol é capaz de alterar os níveis de fatores neurotróficos e a atividade das enzimas epigenéticas, o que pode ser um fator no desenvolvimento de efeitos colaterais em pacientes com esquizofrenia. Os mecanismos precisos envolvidos nas alterações observadas no presente estudo ainda não estão bem esclarecidos, mas uma possível disfunção epigenética ou um efeito primário do haloperidol em enzimas como DNMT e HDAC e a interrupção da expressão gênica de fatores neurotróficos nos neurônios não deve ser descartada.