Isoformas da proteína quinase C como alvo para comportamentos do tipo maníaco e estresse oxidativo induzidos por metanfetamina em um modelo animal de mania
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Introdução: O transtorno bipolar (TB) é uma condição mental crônica caracterizada por graves alterações de humor, alternando-se entre episódios de mania e depressão. A mania é um estado anormalmente elevado de humor e a principal característica clínica deste transtorno. Evidências indicam que a proteína cinase C (PKC) e o estresse oxidativo desempenham funções importantes para a fisiopatologia do TB. Contudo, não está claro se os efeitos da PKC no TB envolvem a enzima total ou são dependentes de uma ou mais isoformas em particular. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos da injeção intracerebroventricular (ICV) de inibidores de PKC (lítio [Li], tamoxifeno [TMX], inibidor da isoforma α da PKC [iPKCα], inibidor de PKCγ [iPKCγ] e inibidor de PKCε [iPKCε]) em comportamentos do tipo maníaco e parâmetros de estresse oxidativo em ratos submetidos ao modelo animal de mania induzido por metanfetamina (m-AMPH). Material e Métodos: Ratos adultos foram submetidos a uma única injeção intracerebroventricular de líquido cefalorraquidiano artificial, Li, TMX, iPKCα, iPKCγ ou iPKCε, seguida por uma única administração intraperitoneal de salina (cloreto de sódio 0,9%) ou m-AMPH (1 mg por kg de peso corporal). Duas horas após a injeção intraperitoneal, foi realizada a análise comportamental por meio do teste de campo aberto. Os parâmetros comportamentais avaliados foram os seguintes: número de cruzamentos, levantamentos e visitas ao centro; e o tempo, em segundos, em que o animal limpa seu corpo (grooming) ou suas vibrissas (sniffing). Posteriormente, os parâmetros de estresse oxidativo foram avaliados no córtex frontal, hipocampo e corpo estriado dos animais (4-hidroxi-2-nonenal e 8-isoprostano, como marcadores de dano a lipídeos; grupos carbonila e 3-nitrotirosina, para dano a proteínas; determinação da atividade das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase e glutationa redutase). Resultados: A microinfusão de Li, TMX ou iPKCε preveniu o aumento no número de cruzamentos, levantamentos e visitas ao centro dos animais. Adicionalmente, a administração destes fármacos colaborou para a diminuição dos tempos de grooming e sniffing, os quais são importantes parâmetros de comportamento do tipo estereotípico. A injeção de Li, TMX ou iPKCε também preveniu o aumento nos níveis de marcadores de dano oxidativo e anormalidades na atividade das enzimas antioxidantes induzidos por m-AMPH em todas as estruturas cerebrais analisadas. A administração de iPKCα preveniu a maioria dos comportamentos supracitados nos animais (não provocou efeito significativo no número de levantamentos). O iPKCα ou iPKCγ foram implicados em redução dos níveis de grupos carbonila no corpo estriado, enquanto que a infusão de iPKCγ colaborou para uma redução nos níveis de 3-nitrotirosina nesta mesma estrutura cerebral. Conclusão: Os achados sugerem que os efeitos antimaníacos e antioxidantes do Li, TMX e os inibidores específicos de PKC envolvem, ao menos em parte, a isoforma PKCε. O iPKCε foi o inibidor específico que mais apresentou eficácia ao prevenir as alterações desencadeadas pela administração de m-AMPH. Demais estudos são necessários para o melhor entendimento destes efeitos dos inibidores de PKC no TB e, possivelmente, para o desenvolvimento de novas estratégias baseadas exclusivamente na inibição desta enzima.
Descrição
Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde para a titulação de doutor em Ciências da Saúde.