Trajetórias de neuroinflamação precedem o comprometimento cognitivo após modelo de meningite pneumocócica - evidência de um estudo pet in vivo

Abstract

A meningite bacteriana é uma infecção devastadora do sistema nervoso central (SNC) com consequências neurológicas agudas e de longo prazo, incluindo comprometimento cognitivo. Esta infecção apresenta baixa incidência em países desenvolvidos, porém ainda é muito grave para países de baixa renda. O objetivo deste estudo foi compreender a associação entre a neuroinflamação induzida pela microglia ativada e o comprometimento cognitivo em modelo experimental de meningite pneumocócica. Foram utilizados ratos Wistar machos adultos, submetidos a uma inoculação de Streptococcus pneumoniae na concentração de 5x109 UFC/mL no cérebro através da cisterna magna para a indução do modelo de meningite pneumocócica. Os ratos do modelo de longo prazo foram então tratados com ceftriaxona durante 7 dias. Para determinar a ativação microglial in vivo, 24 horas (agudo) e 10 dias (longo prazo) após a indução da meningite, os ratos foram submetidos a uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando 11C-PBR28, um radiotraçador específico para proteína translocadora mitocondrial (TSPO). O TSPO tem um papel importante em processos inflamatórios de tecidos periféricos e no sistema nervoso como uma resposta a lesões e doenças. Após a imagem, os animais foram eutanasiados e a expressão de TSPO, cardiolipina e citocromo-c, mediadores inflamatórios, marcadores de estresse oxidativo e marcadores de ativação glial foram avaliados no córtex frontal e no hipocampo. Os animais do grupo 10 dias, foram submetidos a testes comportamentais após a tomografia, como os testes de habituação ao campo aberto, esquiva inibitória e testes de reconhecimento de objetos novos. Os ratos dos grupos 24 horas e 10 dias demonstraram aumento da expressão de 11C-PBR28 e ativação das células da glia em todo o cérebro em comparação com os níveis do grupo controle. Mesmo os animais já livres de infecção, o grupo de 10 dias, exibiram níveis aumentados da expressão citocinas e marcadores de estresse oxidativo, ativação microglial (IBA-1) e ativação de astrócitos (GFAP). Resultados semelhantes aos que foram observados no grupo de 24 horas. Também foi observado que a indução da meningite aguda também elevou os níveis de TSPO, citocromo-c e caspase-3, mas não alterou os níveis de caspase-9. Já nos animais que foram avaliados 10 dias após a indução da meningite, os níveis de TSPO, citocromo-c, caspase-3 e caspase-9 estavam regulados positivamente no hipocampo, porém com uma redução simultânea nos níveis de cardiolipina. Os animais mostraram um declínio cognitivo em todas os testes comportamentais realizados, em comparação com o grupo controle, o que leva a crer que este comprometimento pode ser pelo menos parcialmente resultado de uma ativação imune mediada pelas células da glia e pela regulação positiva de TSPO. O TSPO-PET pode ser potencialmente usado como um biomarcador de imagem para ativação glial, marcador de neuroinflamação e comprometimento cognitivo de longo prazo pós-meningite. Além disso, este estudo abre um novo caminho para o uso potencial de ligantes de TSPO após sequelas neurológicas induzidas por infecção.