Avaliação do efeito de lítio e memantina na memória espacial e neuroinflamação em um modelo animal de demência induzido pelo peptídeo β-amiloide 1-42

Abstract

ResumoA doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em idosos. É caracterizada por disfunção cognitiva progressiva com acúmulo do peptídeo β-amiloide 1-42 (Aβ1-42) extracelular, emaranhados neurofibrilares intracelular, excitotoxicidade glutamatérgica e neuroinflamação. O tratamento farmacológico atual não é totalmente eficaz. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do lítio e/ou memantina na memória espacial e neuroinflamação em um modelo animal tipo DA induzido pelo peptídeo Aβ1-42. Foram utilizados 80 ratos Wistar machos adultos, os quais foram submetidos à cirurgia estereotáxica e após 72 horas foi administrado intrahipocampal o peptideo Aβ1-42 ou fluido cerebroespinhal artificial (ACSF). Após 24 horas, iniciou o tratamento por via oral com memantina (5 mg/kg), lítio (5 mg/kg), água ou associação entre memantina e lítio durante 17 dias. Entre o 15º e 19° foi realizado o teste comportamental radial maze, onde avaliou-se o tempo total, erros totais, erros de memória de referência e de trabalho. No último dia, os animais foram submetidos à eutanásia, e o córtex frontal e hipocampo foram dissecados para a análise dos níveis de citocinas: TNF-α, IL-1β e IL-4. Os resultados do teste radial maze mostram que o grupo controle (ACSF+água) reduziu o tempo e erros totais para encontrar a comida, diferente do grupo Aβ1-42+água, que reduziu o tempo e erros somente no último dia. O grupo Aβ1-42+lítio reduziu o tempo no 3o e 4o dia e os erros em todos os dias de teste; o grupo Aβ1-42+memantina reduziu o tempo e os erros no 3o e 4o dia, enquanto que o grupo Aβ1-42+lítio+memantina reduziu o tempo em todos os dias de teste, revertendo o dano de memória induzido pelo peptídeo Aβ1-42. Além disso, os animais que receberam a associação obtiveram um pequeno número de erros desde o 1o dia em relação ao grupo peptídeo sozinho. Em relação as citocinas no córtex frontal, houve uma redução nos níveis de IL-4 no grupo peptídeo e este efeito foi revertido pelo lítio, memantina e associação destes; um aumento ocorreu nos níveis de IL-1β, e este foi revertido pelo lítio, memantina e associação destes; já os níveis de TNF-α não foram alterados. No hipocampo, houve uma redução nos níveis de IL-4 no grupo peptídeo, e o tratamento com memantina e a associação de lítio e memantina aumentou os níveis desta citocina. O peptídeo induziu aumento nos níveis das citocinas IL-1β e TNF-α e o tratamento com lítio, memantina e associação destes conseguiram reverter este efeito. O tratamento com lítio e memantina mostrou ter resultados benéficos na neuroinflamação e sua associação pode ser uma alternativa promissora na redução dos danos de memória espacial observados em demências como na DA.