Coadministração de aminoácidos de cadeia ramificada e lipopolissacarídeo causam quebra da barreira hematoencefálica

Abstract

ResumoA Doença da urina do xarope do bordo (DXB) é um erro inato do metabolismo causado por uma severa deficiência na atividade do complexo da desidrogenase dos _- cetoácidos de cadeia ramificada, levando ao acúmulo dos aminoácidos de cadeia ramificada (AACR) leucina, isoleucina e valina. Considerando que as infecções desempenham um papel importante no desencadeamento de descompensação metabólica aguda em pacientes com DXB e que os mecanismos subjacentes a neurotoxicidade deste transtorno são pouco compreendidos, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito da coadministração de lipopolissacarídeo (LPS) em ratos submetidos a um modelo de DXB sobre a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE). Ratos Wistar (10 e 30 dias) receberam três injeções de um pool de AACR (15.8 mL/g peso corporal) contendo leucina (190mmol/L), isoleucina (59 mmol/L) e valina (69 mmol/L) ou salina (grupo controle), em intervalos de uma hora entre as injeções, por via subcutânea. Imediatamente após a primeira administração, os animais receberam uma única injeção intraperitoneal de LPS (3 mg/kg). Uma hora após a administração dos AACR a integridade da BHE foi avaliada usando o corante de Evan's blue. Nós observamos que a coadministração de AACR e LPS, mas não a administração isolada deles, provoca quebra da BHE no hipocampo e córtex cerebral de ratos neonatos. Por outro lado, em ratos jovens a quebra da BHE ocorre somente no hipocampo. Em conclusão, estes resultados sugerem que o processo inflamatório associado a níveis elevados de AACR provoca um aumento da permeabilidade da BHE. Assim, sugere-se que o colapso da BHE é relevante para a perpetuação da inflamação no cérebro e pode estar relacionada com a disfunção observada em pacientes com DXB.