Avaliação do uso do MCC950 na inibição do inflamassoma NLRP3 no processo de modulação da inflamação do choque séptico

Abstract

ResumoA sepse é uma resposta inflamatória severa e potencialmente fatal do nosso organismo que tem ligação com a ativação do inflamassoma NLRP3, que por sua vez tem participação no processo inflamatório no quadro de sepse. Pesquisas recentes apontam que o medicamento MCC950 tem o potencial de inibir o inflamassoma NLRP3, diminuindo assim a clivagem de citocinas como a interleucina 1β (IL-1β) e interleucina 18 (IL-18), tendo um papel importante na diminuição das espécies reativas de oxigênio (ERO), modulando a atividade inflamatória inicial na sepse e diminuindo um possível dano cognitivo que se faz presente no quadro séptico. O estudo de novas formas de manejar e tratar pacientes sépticos se faz importante frente à perspectiva de diminuir a grande mortalidade e sequelas deixadas pela doença, além reduzir os custos gerados para a saúde pública. Diante disso, esse projeto visou avaliar o uso do medicamento MCC950 e seus efeitos na inibição do inflamassoma NLRP3 no desenvolvimento do choque séptico e o seu envolvimento com as alterações imunoquímicas em ratos Wistar adultos submetidos a modelo de choque séptico. Para isso foram utilizados ratos wistar, machos, pesando entre 250-300g. Os animais foram divididos em três grupos experimentais, sham+salina, sepse+salina e sepse+inibidor de NLRP3. Quando os animais atingiram 60 dias de vida (fase adulta), foram submetidos ao choque séptico através do modelo de ligação e perfuração cecal (CLP), também foi puncionado a veia jugular para a infusão da salina e para a administração do inibidor. Quando avaliado o estado de choque, foi realizado a reposição de solução salina (0,9%, 3 mL / kg, 0,1 mL / min) em todos os grupos experimentais, sendo que o grupo CLP + inibidor NLRP3, recebeu uma única injeção intravenosa de MCC950 na dose de 3mg/Kg. Após 72 horas, os animais foram eutanasiados e mortos para a remoção das estruturas cerebrais, coração, rim, pulmão e fígado para avaliação dos níveis de citocinas, dano oxidativo, quantidade de ERO e a expressão de NLRP3. Como resultados, foi possível observar a estabilização hemodinâmica no grupo receptor do inibidor e também a diminuição dos níveis de lactato, intervindo na situação de choque séptico previamente estabelecido. O inibidor foi capaz ainda de diminuir os níveis de expressão do inflamassoma NLRP3 nos tecidos do hipocampo, córtex pré-frontal, coração, rim, pulmão e fígado. Quanto à modulação da inflamação, o MCC950 foi capaz de diminuir os níveis de IL-1B nos tecidos de córtex frontal, hipocampo, coração, pulmão e rim, porém não no fígado; também diminuiu os níveis de IL-18 no coração, pulmão e fígado, mas não nos tecidos de cortéx frontal, hipocampo e rim. Também foi responsável pela diminuição da IL-6 no hipocampo, coração, pulmão e rim, mas sem resultados significativos no córtex frontal e no fígado.Já na IL-10, observou-se um aumento dessa citocina somente no pulmão do grupo receptor do inibidor. Já quanto a produção de espécies reativas do oxigênio, ocorreu uma diminuição significativa nos tecidos de córtex frontal, hipocampo, coração, pulmão e rim, diferença essa que não foi observada no tecido hepático. Em conclusão, a inibição do NLRP3 pelo medicamento MCC950 atenuou o dano inflamatório ocasionado pelo choque séptico em múltiplos órgãos, melhorando assim a resposta fisiológica do organismo, podendo assim ser usado como futuro alvo terapêutico.